세포독성 T세포

3. 활성화

성숙한 T 세포는 항원과의 접촉 횟수에 따라 순수 T 세포, 기억 T 세포, 이펙터 T 세포로 구분된다.^[6][9] 순수 T 림프구는 가슴샘에 위치하며 항원에 아직 노출되지 않은 T 세포의 초기 단계이다. 기억 T 세포는 항원과 한 번 이상 접촉했지만 이후 휴지 상태로 돌아간 T 세포로, 특정 항원에 다시 반응할 준비가 된 상태이다. 이펙터 T 세포는 면역 반응이 유발되면 활성화되어 병원체나 종양 세포를 죽일 수 있는 세포이다.^[6][9]

세포 활성화는 흉선 비의존적 경로(감염된 APC) 또는 흉선 의존적 경로(CD4+ T 세포)를 통해 일어난다. 흉선 비의존적 경로에서는 감염된 APC가 다수의 공동 수용체를 발현하여 활성화된다. 흉선 의존적 경로에서는 CD4+ T 세포가 APC를 활성화하거나 IL-2를 분비하여 세포독성 T 세포를 직접 활성화한다.

활성화된 세포독성 T 세포는 표적 세포에 "치명적인 타격"을 가하고, 표적 세포는 약 6시간 안에 세포 사멸을 통해 죽는다.^[7]

3. 1. 활성화 과정

순수한 CD8⁺ T 세포를 활성화하려면 주로 성숙된 수지상 세포를 포함한 전문적인 항원 제시 세포와의 상호 작용이 필요하다.^[8] 장기간 지속되는 기억 T 세포를 생성하고 세포독성 T 세포의 반복적인 자극을 허용하기 위해, 수지상 세포는 활성화된 CD4⁺ 헬퍼 T 세포와 CD8⁺ T 세포 모두와 상호 작용해야 한다.^[9] 이 과정에서 CD4⁺ 헬퍼 T 세포는 수지상 세포가 순수한 CD8⁺ T 세포에 강력한 활성화 신호를 제공하도록 "허가"한다.^[10] CD4⁺ T 헬퍼 세포에 의한 항원 제시 세포의 이러한 허가는 면역 시냅스 형성 동안 T 헬퍼 세포의 CD154/CD40L과 항원 제시 세포의 CD40 수용체 간의 신호를 통해 진행된다.^[11]

헬퍼 T 세포(Th) 중 Th1 세포는 주로 인터류킨-2(IL-2) 및 IFN-γ를 생성하여 세포독성 T 세포의 작용을 보조한다.

일단 활성화되면 T_C 세포는 T 세포의 성장 및 분화 인자인 인터류킨 2 (IL-2)의 도움을 받아 클론 확장을 겪는다.

4. 작동 기전 (Effector functions)

활성화된 T_C 세포는 감염되었거나 기능 이상이 있는 체세포를 만나면 퍼포린, 그랜자임, 과립용해소와 같은 세포독성 물질을 방출한다. 퍼포린은 표적 세포막에 구멍을 뚫어 그랜자임이 세포질 안으로 들어가게 한다. 세린 프로테아제인 그랜자임은 카스파제 연쇄반응을 일으켜 세포자멸사를 유도한다. 이러한 표적 세포의 파도와 같은 죽음을 "치명타"라고 부른다.^[13] T_C 세포는 세포막에 높은 지질 정렬과 음전하를 띤 포스파티딜세린이 있어 퍼포린과 그랜자임의 영향에 저항성을 가진다.^[14]

세포자멸사를 유도하는 또 다른 방법은 T_C 세포와 감염된 세포 간의 세포 표면 상호작용이다. 활성화된 T_C 세포는 표면에 FAS 리간드(FasL)를 발현하며, 이는 표적 세포의 Fas와 결합한다. 이 결합은 세포사멸 유도 신호 복합체(DISC)를 형성하게 한다.^[15] Fas 연관 사멸 도메인(FADD)은 DISC와 함께 프로카스파제 8과 10을 모으고,^[15] 이 카스파제들은 이펙터 카스파제 3, 6, 7을 활성화시켜 라민 A, 라민 B1, 라민 B2, 폴리 ADP 리보스 중합효소(PARP), DNA-PKcs와 같은 사멸 기질을 절단한다. 최종적으로 Fas를 발현하는 세포는 세포자멸사로 이어진다. CD8 T 세포는 CD3 수용체 복합체에 의해 매개되는 활성화 유도 세포 사멸(AICD)을 보일 수도 있다. 최근 혈소판에서 방출된 단백질 TLT-1이 CD8 T 세포에서 AICD 유사 세포 사멸을 유도하는 것으로 밝혀졌다.^[16]

전사 인자 Eomesodermin은 적응 면역 반응에서 조절 유전자 역할을 하며, CD8⁺ T 세포 기능에 중요한 역할을 한다.^[17] Eomesodermin의 기능 상실 영향을 조사한 연구에서 이 전사 인자의 발현 감소는 CD8⁺ T 세포에서 생성되는 퍼포린의 양을 감소시키는 것으로 나타났다.^[17]

5. 질병에서의 역할 (Role in disease pathogenesis)

B형 간염 바이러스(HBV) 감염에서 세포독성 T세포는 감염된 세포를 제거하고 항바이러스 사이토카인을 생성하여 HBV를 제거하지만, 동시에 간 손상의 주요 원인이 된다.^[19] 혈소판은 바이러스 특이적 세포독성 T세포가 감염된 간에 축적되도록 돕는다.^[20] 쥐 실험에서 CXCR5+CD8+T 세포 주입은 HBsAg를 감소시켰고, CXCL13 수치 증가는 간내 CXCR5+CD8+T 세포 모집을 촉진하여 만성 HBV 감염 관리에 도움을 줄 수 있는 높은 수준의 HBV 특이적 인터페론(IFN)-γ 및 IL-21을 생성했다.^[21]

세포독성 T세포는 관절염 진행, 특히 류마티스 관절염에서 관절 염증에 관여한다. 활막은 과형성, 혈관 증가, 염증 세포 침윤이 특징이며, CD4+ T 림프구가 세포 매개 면역 반응의 주요 조절자이다. 류마티스 관절염은 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 II 항원과 관련이 있으며, 이는 류마티스 관절염이 외부 항원(바이러스 단백질 등) 또는 내인성 단백질 항원에 의해 발생함을 시사한다.^[22] 활성화된 CD4+ T 림프구는 단핵구, 대식세포, 활막 섬유아세포를 자극하여 인터류킨-1, 인터류킨-6, 종양 괴사 인자 알파(TNFα)를 생성하고, B 세포를 자극하여 류마티스 인자를 포함한 면역글로불린을 생성한다.^[23] 세포독성 T세포의 사이토카인 생성은 관절염 질환 진행을 가속화할 수 있다.^[24]

CD8⁺ T 세포는 HIV 감염에서 중요한 역할을 한다. HIV는 높은 돌연변이율과 감염 세포 표면 MHC 클래스 I 단백질 발현 하향 조절을 통해 CD8⁺ T 세포의 인식을 회피한다.^[25]

CD8⁺ T 세포는 1형 당뇨병에서 이자 베타 세포를 파괴하는 주요 이펙터 세포이다.^[26] 베타-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자좌에 돌연변이가 있어 MHC 클래스 I 분자와 CD8+ T 세포가 없는 NOD 생쥐는 당뇨병이 발생하지 않는다.^[27]

CD8⁺ T 세포는 화학요법 유발 말초 신경병증(CIPN) 해결에 필요할 수 있다.^[28][29]

세포독성 T 림프구는 이식 거부 반응,^[30] 심각한 SARS-CoV-2 감염 시 과도한 사이토카인 생성,^[31][32] 다발성 경화증과 같은 중추 신경계 염증 및 퇴행성 질환에도 관여한다.^[33]

6. 알레르기

세포독성 T 세포가 과도하게 반응하여 알레르기를 유발하는 경우가 있다. 그 유발 요인(방아쇠)은 개인의 체질에 따른다.

7. 임상 응용

임상적으로, 암에 대해 암세포 특이적인 항원에 대한 세포독성 T 세포(CTL)를 유도함으로써 치료하려는 면역 요법 등이 연구되고 있다.^[36]

참조

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